Ospita una delle più importanti collezioni d'arte del XX sec., all'interno della quale il Surrealismo ha una posizione di rilievo. Fondato per accogliere la collezione di John e Dominique de Menil, il progetto del museo venne affidato a Renzo Piano, che lo portò a termine nel 1987, riscuotendo grande successo, soprattutto per il sapiente uso della luce naturale. Solo una piccola parte degli oltre 15 000 dipinti, sculture, fotografie e libri che fanno parte della collezione sono in esposizione. La collezione surrealista si compone di un numero di opere di René Magritte e Max Ernst superiore a quello posseduto da qualsiasi altro museo al mondo. Vi sono inoltre dipinti di Cézanne, Klee e Matisse, opere del primo periodo cubista di Braque, Léger e Picasso; l'Espressionismo astratto è rappresentato da Pollock e Rothko, la seconda metà del Novecento da Johns, Rauschenberg, Stella e Warhol. Altre sale di esposizione presentano incisioni paleolitiche provenienti dal Mediterraneo orientale, opere bizantine e medievali e arti tribali dell'Africa, dell'Oceania e della costa nord-occidentale del Pacifico.