Questa basilica è stata disegnata da Juan de Herrera a partire da progetti di architetti italiani. Si spiega così senza dubbio lo schema interiore ricalcato su quello di S. Pietro: una pianta a croce greca, con una cupola alta 92 m supportata da quattro pilastri colossali e con volte a botte sul braccio del transetto. L'atrio si distingue per una novità: la volta è piatta. L'architetto spagnolo ha firmato anche l'immenso retablo alto 30 m e l'ostensorio. Ai due lati del coro si trovano i mausolei di Carlo V e Filippo II.